Nel 1251, il Consiglio generale del Comune di Siena menziona per la prima volta l’Istituzione, accordando ai “fratres Misericordiae” il riconoscimento legale dei lasciti “ad pias causas”, simile a quello per gli ordini religiosi. Nel 1347, i fratelli della Casa della Misericordia ottennero dall’amministrazione comunale il riconoscimento formale della festa del beato Andrea Gallerani. Tuttavia, in seguito, l’Istituzione attraversò una crisi che richiese supporto ripetuto dal Comune di Siena. Nel 1404, il Consiglio Generale suggerì di trasformare l’ospedale della Misericordia in un rifugio per gli studenti dello Studio Senese. Nel 1408, l’ordine dei Frati della Misericordia fu soppresso per decreto di Papa Gregorio XII. I beni dell’ordine furono in parte trasferiti allo Spedale di S. Maria della Scala e in parte destinati all’Università, con la sede chiamata in seguito “Casa della Sapienza”.